對(duì)于癌癥療法而言，每年會(huì)有數(shù)十種新療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但最終只有不到4％的藥物獲得FDA的批準(zhǔn)。盡管造成這一結(jié)果的影響因素有很多，但主要問(wèn)題在于，我們并不完全了解特定癌癥對(duì)治療的反應(yīng)方式或原因。因此，目前無(wú)法以最佳方式將合適的藥物組合，并與合適的患者相匹配。

 

　　不過(guò)，人工智能的出現(xiàn)或許能助我們一臂之力。大多數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)模型都是“黑匣子”，它們不需要了解或關(guān)注預(yù)測(cè)結(jié)果的生物學(xué)機(jī)制，就能針對(duì)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性進(jìn)行優(yōu)化。

 

　　近日，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員表示，他們已經(jīng)創(chuàng)建了一個(gè)名為DrugCell的新人工智能（AI）系統(tǒng)，該系統(tǒng)讓腫瘤與最佳藥物組合相匹配成為可能。使用DrugCell，在輸入有關(guān)腫瘤的數(shù)據(jù)后，系統(tǒng)會(huì)返回最知名的藥物、控制對(duì)該藥物反應(yīng)的生物學(xué)途徑以及最佳藥物組合。相關(guān)研究成果發(fā)表于《Cancer cell》上。

 

 

       https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.09.014

 

　　先前，研究人員開(kāi)發(fā)出一個(gè)可見(jiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（VNN），用于模擬簡(jiǎn)單的真核細(xì)胞——釀酒酵母。該系統(tǒng)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)基因突變對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)反應(yīng)的影響，同時(shí)確定驅(qū)動(dòng)這些預(yù)測(cè)的最相關(guān)的分子途徑。

 

　　在此基礎(chǔ)上，他們創(chuàng)建了一種名為“DrugCell”的VNN，可模擬人類癌細(xì)胞對(duì)治療性化合物的反應(yīng)。DrugCell將模型的內(nèi)部工作原理與人類細(xì)胞生物學(xué)的層次結(jié)構(gòu)相結(jié)合，從而可以預(yù)測(cè)任何癌癥中任何藥物的反應(yīng)，并設(shè)計(jì)有效的聯(lián)合療法。

 

　　細(xì)胞藥物反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象，取決于生物學(xué)和化學(xué)因素。為了在可解釋的模型中捕獲藥物反應(yīng)的這兩個(gè)決定因素，研究人員將DrugCell設(shè)計(jì)為具有兩個(gè)分支的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，第一個(gè)分支是VNN，它是根據(jù)人類基因（GO）數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄的2086個(gè)生物過(guò)程建模的，用于模擬人類細(xì)胞中分子子系統(tǒng)的層次結(jié)構(gòu)。這些子系統(tǒng)中的每一個(gè)，從涉及小蛋白復(fù)合物（例如b-連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物）到較大的信號(hào)傳導(dǎo)途徑（例如MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑）到總體細(xì)胞功能（例如糖酵解）的子系統(tǒng)，都分配了一組人工神經(jīng)元來(lái)代表該子系統(tǒng)的狀態(tài)。VNN總共使用了12516個(gè)神經(jīng)元，這些神經(jīng)元分層分布在六個(gè)不同的層中。
 

 

　　DrugCell 設(shè)計(jì)

 

　　DrugCell的第二個(gè)分支是傳統(tǒng)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN），其中嵌入了藥物的Morgan指紋，即化學(xué)結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)向量表示形式。該模型中兩個(gè)分支（VNN嵌入細(xì)胞基因型和ANN嵌入藥物結(jié)構(gòu)）的輸出被合并到單層神經(jīng)元中，然后被整合以產(chǎn)生給定基因型對(duì)特定治療的反應(yīng)。此外，該模型通過(guò)對(duì)1,235種腫瘤細(xì)胞系對(duì)684種藥物的反應(yīng)進(jìn)行了訓(xùn)練。

 

　　結(jié)果表明，DrugCell能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)細(xì)胞系對(duì)治療的反應(yīng)（所有細(xì)胞系-藥物對(duì)的總準(zhǔn)確度為：spearman相關(guān)系數(shù)=0.80）。此外，預(yù)測(cè)的組合改善了患者來(lái)源的異種移植腫瘤模型中的無(wú)進(jìn)展生存期，并且可以將ER陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床結(jié)果分層。
 

 

　　研究的所有（細(xì)胞系，藥物）對(duì)中，預(yù)測(cè)與實(shí)際的藥物反應(yīng)
 

 

　　源自患者的異種移植腫瘤的聯(lián)合指導(dǎo)治療

 

　　DrugCell共接受了1200多種腫瘤細(xì)胞系對(duì)近700種FDA批準(zhǔn)藥物和實(shí)驗(yàn)性治療藥物的反應(yīng)的培訓(xùn)，總共有500,000多種細(xì)胞系/藥物配對(duì)。

 

　　第一作者Kuenzi說(shuō)：“我們對(duì)DrugCell從實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞系轉(zhuǎn)化為小鼠和患者的腫瘤以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的能力感到驚訝。但我們的最終目標(biāo)是使DrugCell進(jìn)入診所，為患者謀福利。因此，仍有許多工作要做。”

 

　　研究人員同時(shí)強(qiáng)調(diào)，雖然1200個(gè)細(xì)胞系是一個(gè)好的開(kāi)始，但它不能代表癌癥的完全異質(zhì)性。研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在添加更多的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，并嘗試不同的藥物結(jié)構(gòu)。他們還希望與現(xiàn)有的臨床研究合作，將DrugCell嵌入診斷工具中，并在現(xiàn)實(shí)中對(duì)其進(jìn)行前瞻性測(cè)試。